« Larry Daley n'a de cesse de croire qu'il réalisera un jour des grandes choses dans sa vie. Erica, son ex-femme espère, surtout qu'il ne décevra pas trop leur jeune fils, Nick. En essayant de s'en sortir tant bien que mal, Larry est engagé comme gardien de nuit au Musée d'Histoire Naturelle de la ville, qui est un peu particulier... La nuit, les statuettes reprennent vie et le Musée se transforme en un immense théâtre, où les époques se confondent et dont Larry va devoir assurer la surveillance. »